印度婴儿出生时既瘦又胖

上世纪九十年代,浦那的一支研究团队开始像裁缝为顾客量体一样测量新生儿。不只是体重,还包括头围、上臂围、腰围,以及肩胛骨下方一小撮皮肤的厚度。随后,他们把这些数据与英国南安普顿出生的婴儿相比较。

浦那婴儿的平均体重约为2.7公斤,南安普顿婴儿的平均体重约为3.5公斤。

体型上的这一差距在意料之中。而卷尺在这层差距之下发现的东西,却出乎意料。这些印度新生儿在每一项指标上都更小,但缩小的幅度并不一致。缩小最明显的两项指标是腹围和上臂围,也就是内脏器官和肌肉。而保持得最好的,是皮褶厚度,也就是脂肪。

主持浦那母婴营养研究的C. S. 亚吉尼克,把这称为”瘦胖婴儿”,这个说法后来就固定了下来。2003年那篇论文得出结论:体型较小的印度婴儿,腹部器官偏小、肌肉量偏低,却保留了体内脂肪,这种体格构造可能在出生后依然持续存在,并使他们更容易发生胰岛素抵抗。

有必要拆解一下最后这句话,因为这里的一切都建立在它之上。胰岛素是一种激素,负责指挥你的细胞从血液中吸收糖分。胰岛素抵抗意味着细胞不再正常地对这一指令作出反应,于是胰腺不得不制造越来越多的胰岛素,才能完成同样的工作。当胰腺再也无法跟上需求、血糖持续居高不下时,二型糖尿病便发生了。

一亿零一百万人,身后还有更长的队伍

印度的全国性调查,即ICMR-INDIAB研究,在2008年至2020年间分阶段考察了31个邦和联邦属地的113,043名成年人,并将结果推算至2021年,最终于2023年发表在《柳叶刀糖尿病与内分泌学》杂志上。研究发现,11.4%的成年人患有糖尿病,约合1.01亿人。

研究还发现,15.3%的人处于糖尿病前期,约合1.36亿人。糖尿病前期是指血糖已高于正常范围,但还没有高到能被诊断为糖尿病的地步。排在这条队伍中、尚未确诊的印度人,数量比已经确诊的还要多。

这一疾病的形态和规模一样不同寻常。《糖尿病学》杂志2022年一项比较印度与苏格兰病历数据的研究发现,在一个大型印度队列(即一组被共同追踪的患者)中,确诊年龄的中位数为47岁,而白人欧洲人的这一数字为62岁。在40岁及以下确诊的南亚裔印度人中,有四分之一到五分之二的人体重指数(BMI,即诊所用来给患者分类的粗略体重身高比值)处于正常范围,这一判断是按照南亚人群所使用的较低阈值来衡量的。而在患有糖尿病的年轻白人欧洲人中,只有9.3%的人属于这种情况。

也就是说,患病更年轻,而且往往体型并不会让欧洲的医生感到担忧。

一具为匮乏而预算的身体

1992年,C. N. 黑尔斯与戴维·巴克在《糖尿病学》期刊上提出了此后一直塑造这一研究领域的解释。他们称之为”节俭表型”,表型指的是一个人最终实际拥有的身体状态,而非他起初携带的基因。

用简单的话来说:一个营养不足的胎儿,会按照一种颇为明智的顺序做出取舍。它优先保护大脑;它保留脂肪,因为脂肪是储存的燃料;它在自己能够用较少资源维持的部位上节省开支,其中包括肌肉,也就是吸收血液中大部分糖分的组织,以及胰腺中负责制造胰岛素的贝塔细胞。

如果子宫之外的世界同样食物匮乏,这是一笔精明的赌注。但如果这个孩子后来是吃着精米和精制面粉长大,坐办公室、骑车上下班,这就成了一笔糟糕的赌注。

变成一场实验的那个冬天

你没办法为了验证这一切而故意饿孕妇肚子。但历史却替人们做到了这一点。

从1944年11月到1945年5月,德军的一场封锁切断了荷兰西部的粮食供应,城市配给量骤降至一个成年人所需的一小部分。荷兰人在整个过程中一直细致地保留着出生记录,使研究人员后来得以精确识别出谁曾在那几个月里还在母亲腹中,并对他们进行终身追踪。

这些人成年后被证实更容易患上二型糖尿病和心脏病。饥荒在孕期中发生的时间点,决定了此后浮现出的症状形态:在孕早期,也就是每一个器官都正在成形的阶段所遭遇的暴露,产生了最显著的影响,而孕中期的暴露则更多与肾脏和肺部相关。

后来,一支荷兰团队进一步研究了DNA本身。大约六十年后,那些在饥荒期间受孕的人,在一个名为IGF2的生长基因上,所携带的化学标记比他们在饥荒前后受孕的亲兄弟姐妹略少。这些被称为”甲基化”的标记附着在DNA之上,有助于决定一个基因被”读取”的强弱程度,而底层的基因字母本身并未改变。这一差距约为百分之二,而且只出现在那些暴露时段恰好覆盖了受孕那一刻的人身上。

一个化学标记本身并不是一种疾病,也没有人证明这些特定的标记会导致糖尿病。这一发现真正确立的是:出生前短短几个月的饥饿,可以留下一道六十年后依然能被读取的生理印记。

证据没有说明的部分

把这些线索拼在一起,有一个论断是站得住脚的:出生前后的营养不良,会提高一个人日后患二型糖尿病的风险。如今这类风险在印度大量存在,而且不仅仅存在于它的过去。在覆盖2019年至2021年的最新一轮全国家庭健康调查分析中,17.1%的印度婴儿出生体重不足2500克。

这个故事有一个版本在网上流传甚广:英国统治时期的历次饥荒,把一整代人饿成了一种代谢诅咒,而他们的曾孙辈至今仍在为此偿还代价。那些饥荒确实真实存在,规模巨大,并且是由政策一手造成的,正如那批在饥荒国家中持续流出的粮食与1943年的孟加拉饥荒两篇文章所显示的那样,但从那些饥荒到印度如今的糖尿病诊所之间的因果链条,至今尚未得到证实,而且有三件事挡在这条论证的路上。

第一,饥荒研究追踪的是错误的人群。荷兰的研究追踪的是那些在饥荒期间正处于胎儿阶段、生于1944年和1945年的人,它对若干代之后才出生的后代,没有说明任何东西。

第二,并不存在这样一项印度研究。没有人曾把在1870年代或1943年饥荒期间于子宫内暴露于饥饿的一群人组织起来,并在几十年后对他们进行糖尿病检测。这个针对印度的论证,是从荷兰和中国那里借来的。

第三,那笔来自中国的”借款”已经出了问题。1959年至1961年”大跃进”饥荒,催生了规模最大的一批饥荒与糖尿病研究,其中大多数都报告称,曾经历饥荒的人群中糖尿病发病率更高。2022年,李智华与L. H. 卢梅在《营养素》期刊上汇总了这些研究,发现23项研究中有18项,仅仅把饥荒时期出生的人与饥荒之后出生的人相比较,而后者在每一个案例中都至少年轻三岁。糖尿病发病率会随年龄增长而上升。一旦按年龄匹配了对照组,那种表面上的效应,就从约50%的额外风险,缩水到了12%。这个更小的数字依然是真实存在的,所以经过修正后可能仍有部分效应留存,但它只是原先所宣称数字的一小部分。他们对”饥荒能够解释中国那场流行病”这一说法的结论是:为时过早。

一边是承受力,另一边是负荷

在经历了这一切质疑之后依然站得住脚的框架,来自乔纳森·威尔斯及其同事(其中包括亚吉尼克本人)于2016年在《公共卫生前沿》期刊上发表的一篇论文。

他们把这个问题一分为二。代谢承受力,是指身体安全处理燃料的能力:胰腺能制造多少胰岛素,肌肉能吸收多少糖分,这两者都严重依赖于出生前后不久的生长发育。代谢负荷,则是那套机制必须应对的东西:体脂、精制碳水化合物、久坐不动。用他们的话说,当负荷超过承受力时,糖尿病便会发生。

这个模型比任何一种饥荒解释,都更契合印度的时间线。数代人长期营养不良,可能已经把这个人群的代谢承受力压得很低。而近年来发生了迅速变化的,是负荷:城市化、廉价的精制碳水化合物、食用油、坐办公室的工作、两轮摩托车。早年的营养不良给这把枪上了膛,而现代的生活环境则扣下了扳机。

基因因素同样也在其中发挥作用。同一项2022年《糖尿病学》研究发现,南亚裔印度人由基因决定的贝塔细胞功能低于白人欧洲人,约有45%的人携带八个或更多与胰岛素分泌能力较弱相关的基因变异,而白人欧洲人中这一比例为25%。威尔斯和他的合著者认为,基因所占的份额是真实存在的,但可能相对较小。无论如何,一个纯粹从环境角度出发的解释,是不完整的。

没有人能迅速拉动的那根杠杆

从这些科学发现中得出的结论,并不动听。如果代谢承受力是在出生之前及生命最初几年中形成的,那么女童的营养、女性在孕前及孕期的营养,以及幼儿的营养,便是这套系统中依然可以改变的那一部分。这些都不是给已经确诊糖尿病的人的建议,那属于他们各自医生的职责范围;这说的是,整个人群层面的那根杠杆究竟安在哪里。

问题就在于时间表。今天营养状况更好的母亲,要等上三十到四十年,才会在糖尿病统计数据中体现出来,这比任何一个预算周期,也比大多数人的政治生涯都要漫长得多。

那1.01亿这个数字,已经木已成舟。而三十年后的那个数字,正在这一周的产科病房里,一克一克地被决定着。